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| IUPAC命名法による物質名 | |
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| 臨床データ | |
| 販売名 | Evrysdi |
| Drugs.com | monograph |
| ライセンス | US Daily Med:リンク |
| 胎児危険度分類 |
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| 法的規制 | |
| 投与方法 | By mouth |
| 識別 | |
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CAS番号 |
1825352-65-5 |
| ATCコード | M09AX10 (WHO) |
| PubChem | CID: 118513932 |
| DrugBank | DB15305 |
| ChemSpider | 67886354 |
| UNII | 76RS4S2ET1 |
| KEGG | D11406 |
| ChEMBL | CHEMBL4297528 |
| 別名 | RG7916; RO7034067 |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C22H23N7O |
| 分子量 | 401.47 g·mol−1 |
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リスジプラム（Risdiplam）は、脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療に使用される薬剤で、この疾患の治療に承認された最初の経口薬である。運動神経細胞生存遺伝子2指向性のRNAスプライシング修飾薬である。
臨床試験では、発熱、下痢、発疹、口内炎、関節痛、尿路感染などが主な有害事象として認められた。また、乳幼児期に発症した集団では、上気道感染、肺炎、便秘、嘔吐などの有害事象が認められた。
2020年8月に米国食品医薬品局(FDA)より、生後2カ月以上の小児および成人の治療薬として承認された。日本では2021年6月に承認された。
効能・効果
日本
- 脊髄性筋萎縮症
- （早産児および生後2カ月未満の乳児に対する有効性および安全性は確立していない。）
米国
- 生後2カ月以上の脊髄性筋萎縮症の治療
副作用
重大な副作用は知られていない。
2つの臨床試験において、投与された患者は偽薬群と比較し、以下の有害事象が5%以上の頻度で発生した。
また、乳幼児期に発症した集団では更に、
の有害事象が発現した。
多剤対向輸送タンパク（MATE）基質である薬剤の血漿濃度を増加させる可能性があるため、これらをリスジプラムと共に服用してはならない。
作用機序
脊髄性筋萎縮症（SMA）の根本的な原因である、運動神経細胞生存タンパク質（SMNタンパク質）の量の減少に対処する。このタンパク質は、SMN1 およびSMN2 遺伝子によってコード化されている。健常人では専らSMN1 から完全型のSMNが産生される一方、SMN2 から産生されるSMNはその9割でエクソン7を欠き、不安定で容易に分解される。SMAは、活性型のタンパク質をコードするSMN1 の突然変異によって引き起こされる。SMN2 から産生される完全型SMNはSMN1 よりも遥かに少量であるが、SMN2 のコピー数が病気の重症度を決定する傾向にある。
この化合物はピリダジン誘導体であり、SMN2 伝令RNAのスプライシングを変更させてエクソン7を含む様にする事で、生体内の機能的なSMNタンパク質の濃度を増加させる。
SMAの治療薬として初めて承認されたヌシネルセンは、イントロンスプライシング静止因子N1（ISS-N1）を標的としたアンチセンス核酸で、SMN2 のmRNAスプライシングも変化させる。
有効性
現在進行中の臨床試験では、乳児期および後期発症のSMAにおけるリスジプラムの安全性と有効性が評価されている。
41名の被験者を対象とした非盲検試験である乳児期発症のSMA試験では、少なくとも5秒間サポートなしで座ることが出来るか否かに基づいて有効性が確認された。12ヵ月間の治療後、29%の被験者が5秒以上自立して座る事が出来た。治療開始から23ヵ月以上経過した時点で、81%の被験者が永久人工呼吸器なしで生存していた。この研究では、プラセボを投与された（無治療の）子供達との直接比較は行われていないが、未治療の疾患の典型的な経過と比較して良好な結果と言える。
遅発性SMAの研究は、無作為化比較試験で、2歳から25歳までの重症度の低いSMA患者180名が登録された。リスジプラムを12ヵ月間投与した被験者は、プラセボを投与した被験者と比較して、運動機能の改善が認められた。
非盲検の第II/III相試験では、生後1ヵ月から7ヵ月の乳児21名が登録され、2021年に用量決定および安全性に関する初期段階が終了した。動物モデルで見られた副作用である網膜毒性は、本試験対象者には認められなかった。また、機能性SMNタンパク質の血中濃度の上昇が認められた。
承認
米国では、2020年8月に販売承認が与えられた。米国食品医薬品局(FDA)はこれに先立ち、迅速承認、優先審査、希少疾病用医薬品指定の申請を認可した。
欧州医薬品庁（EMA）は、2018年にリスジプラムの優先医薬品指定を、2019年に希少疾病用医薬品指定を与えた。
日本では厚生労働省から2019年3月に希少疾病用医薬品に指定され、2021年6月に承認された。
2020年8月現在、ブラジル、チリ、中国、欧州連合、インドネシア、ロシア、韓国、台湾で販売承認が申請されている。
注釈
参考資料
関連文献
- Dhillon S (November 2020). “Risdiplam: First Approval” (English). Drugs (Berlin, Germany/Heidelberg, Germany/Cham, Switzerland: Adis International/Springer Nature Switzerland AG (Springer Nature)) 80 (17): 1853-1858. doi:10.1007/s40265-020-01410-z. OCLC 01566990. PMID 33044711.
- Ratni H, Scalco RS, Stephan AH (28 January 2021). “Risdiplam, the First Approved Small Molecule Splicing Modifier Drug as a Blueprint for Future Transformative Medicines”. ACS Medicinal Chemistry Letters (Washington, D.C.: ACS Publications (American Chemical Society)) 12 (6): 11021-11036. doi:10.1021/acsmedchemlett.0c00659. ISSN 19485875. OCLC 643819990. PMC 8201486. PMID 34141064.
外部リンク
- “Risdiplam”. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 2021年10月18日閲覧。
- 臨床試験番号 NCT02913482 研究名 "Investigate Safety, Tolerability, PK, PD and Efficacy of Risdiplam (RO7034067) in Infants With Type1 Spinal Muscular Atrophy (FIREFISH)" - ClinicalTrials.gov
- 臨床試験番号 NCT02908685 研究名 "A Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Efficacy of Risdiplam (RO7034067) in Type 2 and 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA) Participants (SUNFISH)" - ClinicalTrials.gov