トログリタゾン

トログリタゾン

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 (RS)-5-(4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)methoxy]benzyl)thiazolidine-2,4-dione
薬物動態データ
半減期	16-34 hours
識別
CAS番号	97322-87-7
ATCコード	A10BG01 (WHO)
PubChem	CID: 5591
IUPHAR/BPS	2693
DrugBank	DB00197
ChemSpider	5389
UNII	I66ZZ0ZN0E
KEGG	D00395
ChEBI	CHEBI:9753
ChEMBL	CHEMBL408
化学的データ
化学式	C24H27NO5S
分子量	441.541 g/mol
SMILES O=C1NC(=O)SC1Cc4ccc(OCC3(Oc2c(c(c(O)c(c2CC3)C)C)C)C)cc4
InChI InChI=1S/C24H27NO5S/c1-13-14(2)21-18(15(3)20(13)26)9-10-24(4,30-21)12-29-17-7-5-16(6-8-17)11-19-22(27)25-23(28)31-19/h5-8,19,26H,9-12H2,1-4H3,(H,25,27,28)  Key:GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N

トログリタゾン（Troglitazone）は、かつて市販されていたチアゾリジン系の経口血糖降下薬かつ抗炎症薬である。第一三共が開発し、日本では1995年9月に承認された。米国ではParke-Davis社が開発し、1997年1月に承認され、ワーナー・ランバート社（現：ファイザー）が販売したが、薬物特異体質反応による薬剤性肝障害が発現した。商品名ノスカール、Rezulin、Romozin、米国FDA内には承認審査時に肝障害を危惧する意見もあったが、最終的には承認された。

肝障害の顕在化により、トログリタゾンは英国市場から1997年12月に、米国市場から2000年3月に、日本市場からその後直ちに撤退した。欧州の他の国では承認されなかった。

作用機序

トログリタゾン等のチアゾリジン系抗糖尿病薬は、PPARを活性化させる。PPARαとPPARγの両方に作用するが、PPARγへの作用の方が強い。

さらに、トログリタゾンはαトコフェロールの構造を半分有しているので、ビタミンE様作用を併せ持ち、消炎作用があり、NF-κBを減少させ、同時にその阻害因子であるIκBを増加させる。NF-κBは炎症反応で重要な転写因子である。

承認から撤退まで

トログリタゾンはインスリン感受性を改善する最初の薬剤として開発された。当初は、インスリンや当時の他の経口糖尿病薬の様に低血糖を起こすことなく、2型糖尿病の代謝の問題を解決できる薬として位置付けられていた。そしてさらに、インスリン抵抗性を減らすことで潜在的な糖尿病関連心血管イベントを大きく減少させると信じられていた。しかし下表の様に重篤な肝障害が多発し、2000年に日米英の市場から撤退した。

日本での死者は4名（約5万人に1人）、米国での死者は63名（約1万人に1人）であった。肝炎の原因は、反応性代謝物の共有結合が原因であったが、これは通常グルタチオン抱合により速やかに体内から除かれる。反応性代謝物を処理できず肝障害が発生する原因として、グルタチオン-S-転移酵素（GST）の遺伝的欠損が原因の一つであると考えられた。

外部リンク

• Troglitazone（ノスカール）の3年間
• Diabetes Monitor
• RxList